Nobuaki Nagasima Werner-szindrómában szenved, amitől a teste extrém gyorsan öregedik. Erika Hayasaki írása jól bemutatja, hogy ennek a betegségnek a tanulmányozása sokmindent elárul génjeink működéséről. Még az is előfordulhat, hogy a Werner-szindróma megértése segíthet megoldást találni az öregedés lelassítására – vagy akár megállítására is.
Nobuaki Nagasima a 20-as évei közepén járt, amikor először úgy érezte, hogy a teste elkezdett leépülni. Nagasima akkor már 12 éve teljesített katonai szolgálatot és akkortájt Hokkaidoban, Japán legészakibb megyéjében állomásozott, ahol a kiképzés gyakorlatait odakint a hóban végezték. A gondok apránként jelentkeztek – 25 évesen szürkehályogok lettek a szemén, 28 éves korában fájdalom jelentkezett a csípőjében, majd fura bőrtünetek a lábán 30 éves korában.
Harminchárom éves lett, mire diagnosztizálták nála a Werner-szindrómát. Utóbbi egy olyan betegség, amelynek következtében a test túl gyorsan öregedik, ami idejekorán megjelenő ráncok, fogyás, őszülés és kopaszodás formájában jelentkezik. Ezek mellett fokozza az artériák meszesedését, szívinfarktust, cukorbetegséget okozhat, illetve lényegesen megnöveli a rák-kockázatot.
Nagasimával a Tokiótól kb. 25 mérföldre, nyugati irányban fekvő Chibai Egyetemi Kórház fehér fényárban úszó kórtermében találkoztam. Szürke rikkancs sapkát viselt, talán hogy eltakarja a kopasz fejbőrét borító májfoltokat. Szemöldöke úgy elvékonyodott, hogy mára csak pár szőrszál jelzi a helyét. Fekete keretes szemüveg segíti az egyre romló látását, csípőízülete pedig – mely már nem is az eredeti, hanem az ízületi gyulladás után beültetett protézis – megfájdul, amint feláll, hogy lassú sétát tegyen a kórteremben. Ehhez hasonló panaszokra egy 80 éves páciensnél számítanánk, ám Nagasima még csak 43.
A diagnózis felállítása óta, meséli, a második otthona lett a kórház, romló egészségi állapota miatt pedig kénytelen volt otthagyni a katonaságot. Nagasima eddig öt vagy hat, az öregedés tüneteit enyhítő műtéten esett át, amelyek a teste egészét érintették, a lábujjaitól a csípőjén keresztül a szeméig. A diagnózis felállítása óta 15 kilogrammot fogyott és bottal közlekedik már pár méteres távolságon is. Átmeneti állása van a városházán, ahova bemegy, amikor fizikai állapota engedi, ha pedig nem tud, akkor otthonról dolgozik.
Máig élénken él az emlékezetében, miként vezetett haza egyedül, az autóban zokogva a kórházból, a diagnózissal a kezében. Amikor beavatta a szüleit, az édesanyja bocsánatot kért tőle, amiért nem egy erősebb gyermeknek adott életet, az édesapja azonban azzal biztatta, hogy ha ennek a szörnyű betegségnek ellenére még él, akkor mégiscsak erős kell, hogy legyen. Sőt, lehet, hogy a tudósok számára hasznos tudás rejlik a testében, amivel mások segítségére szolgálhat.
Leszámítva a nemünket meghatározó X és Y kromoszómák tartalmát minden génből két másolat jut a testünkbe – egyet az édesanyánktól öröklünk, egyet az édesapánktól. A Werner-szindróma egy úgynevezett autoszomális recesszív rendellenesség, vagyis csak akkor jelentkezik, ha a beteg mindkét szülejétől valamilyen mutációt tartalmazó formáját örökli az ún. WRN génnek.
Nagasima szülei normál ütemben öregszenek, mert mindkettőjüknek van működőképes WRN kópiája is a működésképtelen mellett, így rajtuk nem mutatkoznak a szindróma jelei. Nagasima ellenben volt olyan balszerencsés, hogy mindkét szülőjétől a mutálódott másolatot örökölte. A nagyszülei ugyancsak hosszú életnek örvendhetnek, sőt, egyikük még túl a 90-en is jó egészségben van. A családban nem is emlékeznek más Werner-szindrómás esetre.
A WRN gén felfedezésére egészen 1996-ig kellett várni és azóta is kevés Werner-szindrómás esetet írtak le: 2008-ig mindössze 1487 dokumentált esetről tudunk világszerte, ezek közül azonban 1128-at Japánban diagnosztizáltak.
De tévedés lenne azt hinni, hogy ez a betegség csak a japánokat sújtja. George Martin, a Washingtoni Egyetemen működő Nemzetközi Werner-szindróma Nyilvántartó Hivatal igazgatóhelyettesének megítélése szerint a tényleges esetek száma nagyjából hétszerese lehet a jelenleg számon tartott esetekének. Martin szerint a legtöbb esetről tudomást sem szerez bármiféle orvos, így aztán nem is kerülhetnek nyilvántartásba.
A japán esetek nagy arányát Martin két tényezőnek tudja be. Egyrészt a Japánra jellemző hegyek és szigetek izoláló hatásának, ugyanis az elszigeteltebb régiókban nagyobb valószínűséggel választottak olyan párt az emberek, akikhez hasonló a génállományuk, mint a kevésbé elzárt területeken. Hasonló hatás figyelhető meg az olasz Szardínia szigetén, ahol ugyancsak sok Werner-szindrómás ismert. Másrészt a jelenség szokatlan természete és a Japánban való gyakorisága (1:100 000-hez, szemben az egész világra jellemző 1:1 000 000-hoz aránnyal) mutathatja azt is, hogy a japán egészségügy éberebben reagál a Werner-szindrómára.
A Chibai Egyetemi Kórházban összesen 269 diagnosztizált Werner-szindrómás beteget tartanak számon, közölük 116 most is él. Egyiküket Szacsi Szugának hívják és már csak kerekes székkel tud közlekedni. Az izomzata olyan gyenge, hogy nem tud ki- illetve beszállni a fürdőkádba, ami megnehezíti számára az ofuro nevű japán szertartás gyakorlását is, ami egy dézsa gőzölgő forró vízben történő relaxációt jelentené minden este. Annak idején Szuga maga készítette a reggelit a férje és sajátmaga számára, ám mostanra nem képes a konyhában állni egy vagy két percnél tovább egy huzamban. Kénytelen gyorsan elkészíthető miso levest odakészíteni esténként, amit a férje meg tud enni reggel fél hatkor, mikor munkába indul.
Szuga, rövid fekete parókájával, apró, finom, törékeny csuklójával olyan, mint egy kis árva. Ám amikor megszólal, érdes, mély torokhangon suttog. Mesél nekem a szociális munkásról, aki hetente háromszor látogatja meg és segít átkötözni fekélyes lábait. Borzasztó fájdalmai vannak a lábában és a hátában. “Volt, hogy annyira fájtak a lábaim, hogy azt kívántam, inkább vágják le őket.” Ugyanakkor az eset pozitív oldalát is lehet nézni: Szuga a maga 64 évével már rég túl van a Werner-szindrómásoknál átlagosnak számító élettartamon (55 év).
Csak maréknyi Werner-szindrómás jár a Chibai Egyetemi Kórházba – ők nemrég indítottak egy önsegítő csoportot. “Amint elkezdtünk beszélgetni, szinte teljesen el is feledkeztem a fájdalmamról.” mondja Szuga. Nagasima szerint a találkozók végén sokan ugyanazt a kérdést teszik fel: “Miért van ez a betegségem?”
Ha az ember nekilátna az egyetlen sejthez tartozó 23 pár kromoszóma kitekerésének, egy körülbelül két méter hosszú DNS-hez jutna. Ez a DNS egy 10 000-szer kisebb átmérőjű helyre van összecsomagolva – azaz sokkal-sokkal kompaktabb, mint a legtömörebb tervezésű origami-figura. Ez a tömörség a hiszton nevű fehérjék segítségével jöhet létre.
A DNS és a hisztonok, amire feltekeredik, kémiai jeleket hordozhatnak. Ezek a markerek nem a géneket változtatják meg, hanem képesek tompítani vagy felerősíteni egy adott gén aktivitását. Azt hogy pontosan milyen markerek hova kerülnek a tapasztalataink és környezeti hatások befolyásolják – például a stresszre vagy a dohányzásra adott válaszként. Vannak olyanok, amelyek megjelenése egyszerűen a véletlenen múlik, mások pedig mutációk hatására jönnek létre, ahogy a rák esetében is történik. Nem minden esetben tudjuk, hogy a sejtek miért használják ezeket az epigenetikai jeleket, de egyesek, úgy tűnik, az öregedéshez kapcsolódnak.
Steve Horvath, a Los Angeles-i Kaliforniai Egyetem (UCLA) humángenetikai és biostatisztikai karának professzora egy ilyesfajta (egészen pontosan metilációs markertek nevezett) epigenetikus markert használt a róla elnevezett epigenetikai óra, a Horvath-óra kifejlesztésére. Ez a módszer elvileg az öregedés külső jelei mögé lát, vagyis az ősz hajszálak és a ráncok számától elvonatkoztatva, egy vér-, vizelet, vagy szövetminta alapján képes megmondani valakiről, mennyi a biológiai életkora. Ehhez pedig elég egy vér-, vizelet-, szerv- vagy bőrszövetminta.
Horvath kutatócsoportja tizennyolc Werner-szindrómás személy vérét is megvizsgálta. Ezekben a mintákban a metilációs markerezés mintha gyorsított felvételen futna: a sejtek jelentősen magasabb epigenetikai kort mutattak a Werner-szindrómában nem szenvedő kontrollcsoporttól vett mintákhoz képest.
Nagasima és Szuga genetikai információja a Chibai Egyetem adatbázisában van, amelyen kívül létezik még egy, egész Japánra kiterjedő Werner-adatbázis, továbbá ott van a Nemzetközi Nyilvántartó Hivatal (International Registry) a Washingtoni Egyetemen. Az ezekben levő adatok bepillantást nyújtanak a kutatók számára, miként működnek egyes génjeink, hogyan lépnek interakcióba az epigenommal és mindez összességében hogyan függ össze az öregedéssel.
Ma már egyértelmű, hogy a WRN-nek kulcsfontosságú szerepe van sejtjeink és DNS-ünk működésében – vagyis annak olvasásában, másolásában, kicsomagolásában és javításában. A WRN működésképtelensége esetén az egész genom instabillá válik. George Martin szerint: “A DNS épsége veszélybe kerül, egyre több mutáció jön létre… több rész törlődik, vagy módosul. Ez minden sejtben bekövetkezik. Jókora DNS darabok vágódnak ki és rendeződnek újra.” A szabálytalanságok nem csupán a DNS szekvenciájában jelentkeznek, hanem az azt körülvevő epigenetikus markerekben is.
Az egymillió dolláros kérdés az, vajon ezek a markerek a betegségek és az öregedés lenyomatai, vagy okozói a betegségeknek és az öregedésnek – legvégül pedig a halálnak. Ha pedig utóbbi lenne a helyzet, lehetséges-e, hogy az epigenetikus markerek átrendezése vagy eltávolítása megelőzheti vagy visszafordíthatja az öregedés bármely szakaszát vagy az azzal összefüggő betegségeket?
A kérdés megválaszolását nehezíti, hogy jelenleg viszonylag keveset tudunk a folyamatról, melynek révén az epigenetikus markerek rákerülnek a DNS-re és arról, hogy tulajdonképpen miért is történik ez. Horvath úgy tekint a metilációs markerekre, mint egy óra számlapjára és nem úgy, mint a számlap mögött rejtőző szerkezetre, amitől az óra ketyeg. A WRN gén segítségével felsejlenek a fogaskerekek és más kutatóknak már sikerült további hasonló elemekre is rábukkanniuk.
A japán Sinja Jamanaka 2006-ban és 2007-ben publikált két tanulmányt, amelyekben bebizonyította, hogy négy meghatározott, kívülről bejuttatott gén – ún. Jamanaka-faktorok – segítségével bármilyen, már differenciált testi sejt „visszaprogramozható”, azaz visszajuttatható az ősi pluripotens állapotig. Így potenciálisan bármilyen testi sejtünkből embrionális őssejt-jellegű sejtek állíthatók elő, melyekből azután újra tetszőleges testi sejtek hozhatók létre. Ez a módszer, mely Jamanaka számára a Nobel-díjat is meghozta, egyben az őssejtkutatás ugródeszkája is volt. Ami azonban mindezt még érdekesebbé tette, hogy a módszer a sejtek epigenetikai korát egy prenatális (születést megelőző) állapotra állította vissza, kitörölve ezáltal az epigenetikus markereket is.
Jamanaka kísérleteit olyan egerekkel is megismételték, melyek a Werner-szindrómához hasonló tüneteket mutató Hutchinson–Gilford progéria (gyermekkori aggság) nevű szindrómában szenvedtek. (A Werner-szindrómára is utalnak a szaknyelvben időnként felnőttkori progériaként.) Rendkívüli módon, az egerek mintha rövid időre visszanyerték volna fiatalságukat, ám pár napon belül elpusztultak. A sejtek átprogramozása ugyanis rákhoz és a sejtek működésképtelenségéhez vezetett.
2016-ban aztán a kaliforniai Salk Institute tudósai kifejlesztettek egy technikát, mellyel lehetővé vált, hogy a progériában szenvedő egerek sejtjeiben csak részlegesen történjen meg az újraprogramozás. Ehhez kisebb dózisban és kevesebb ideig expresszálták a Jamanaka-faktorokat. Ezekben az egerekben az idő előtti öregedés lelassult. Ráadásul, nemcsak egészségesebbnek és élénkebbnek tűntek, mint azok a progériás egerek, akik nem kapták meg a kezelést, de a sejtjeikben kevesebb epigenetikus markert találtak. A kezelt egerek 30 százalékkal tovább éltek, mint kezelésben nem részesülő társaik. Amikor a kutatók ugyanezt a kísérletet normál ütemben öregedő egereken végezték el, azok hasnyálmirigye és izmai mutattak fiatalodást.
Ugyanez a csoport egy másik kísérletsorozatban olyan genomszerkesztési technológiákat próbál alkalmazni egerekben, melynek eredményeként epigenetikai markereket visznek be vagy vonnak el célzottan, figyelve, mi történik. A hisztonok epigenetikai jeleinek módosításával is próbálkoznak, hogy megértsék, ez milyen hatással van a génaktivitásra. Ezen technikák egy része egereknél már eredményesnek bizonyult a cukorbetegség, a veseelégtelenség, valamint az izomsorvadás visszafordításában. A csoport jelenleg az ízületi gyulladás és a Parkinson-kór tüneteinek enyhítésével összefüggő, hasonló kísérleteken munkálkodik, egyelőre csak rágcsálók esetében.
A kulcskérdés nem változott: az epigenetikus markerek eltűnése a sejtfejlődés visszafordításával – s ily módon a sejt öregedésével – függ-e vajon össze, vagy csak egy attól független mellékhatásról van szó? A kutatók továbbra is azt próbálják megfejteni, milyen kapcsolatban állnak a epigenetikus markerekben végbemenő változások az öregedéssel és hogy a Jamanaka-faktorok miképpen képesek visszafordítani a korral összefüggő állapotokat.
Horvath szerint epigenetikai szempontból egyértelműen vannak közös vonások az öregedés folyamatában a test különböző részei között. Az agy epigenetikai öregedése hasonlóan zajlik a májéhoz vagy a vesééhez, vélhetően a metilációs mintázatok hasonlóságából kifolyólag. “Ha ezen markereket tekintjük, “ mondja Horvath “az öregedés folyamata meglehetősen egyszerű, hiszen ugyancsak könnyen reprodukálható a különböző szervekben.”
Jelenleg nagy a lelkesedés és pezsgés az epigenetikai óra visszaállítása illetve visszaprogramozása körül, és Horvath is nagy lehetőségeket lát benne, de, szavai szerint, “olyan mintha újra kitört volna az aranyláz és mindenkinek lapát lenne a kezében.”
Jamie Hackett, az Európai Molekuláris Biológiai Laboratórium római munkatársa a téma körüli felfűtöttséget azzal magyarázza, hogy sokak szerint esélyt kaphatunk génjeink befolyásolására, ami szembemegy az eddigi fatalista felfogással, miszerint egyenlők vagyunk azzal, amit kaptunk és ez ellen nincs mit tenni.
Mindeközben Nagasima a chibai kórházi szobájában talpbetétekkel alaposan kipárnázott magaszárú tornacipőjét veszi le, ami elviselhetőbbé teszi számára a járást.
Az előző barátnőjéről mesél nekem, akivel szerettek volna összeházasodni. A lány megértően fogadta a diagnózis hírét, sőt, még egy genetikai tesztet is elvégeztettek, hogy meggyőződhessenek róla, a gyerekeik nem öröklik majd meg Nagasima állapotát. Ám amikor a lány szülei tudomást szereztek Nagasima betegségéről, nemtetszésüket fejezték ki és a kapcsolat zátonyra futott.
Most új barátnője van. Szeretné, ha egyszer egybeklenének, ám ehhez Nagashimának össze kell szednie a bátorságát, hogy a szülők beleegyezését kérje.
Nagasima barna zoknija alól előbukkan a duzzadt lábát és bokáját borító fehér kötés. A kötés alatt a bőre tele van sebekkel, fekélyekkel, melyeket a betegsége okozott. “Itai”, azaz fájdalmas, mondja. De aztán mosolyogva hozzáteszi "Gambatte" - “Kibírom.”
(A cikk eredetileg a Wellcome Trust MosaicScience oldalán jelent meg a Creative Commons Nevezd Meg! 4.0 Nemzetközi (CC BY 4.0) licensze alatt. Az illusztrációkat Moonassi készítette. Fordította Gregó Kinga, szerkesztette Varga Máté.)
Ez a Mű a Creative Commons Nevezd meg! 4.0 Nemzetközi Licenc feltételeinek megfelelően felhasználható.
