Az antibiotikumoknak ellenálló baktériumtörzsek megjelenése egyre komolyabb veszélyt jelent világszerte, köszönhetően az antibiotikumfejlesztés leállásának. Néhány baktériumtörzs ellen már tehetetlenek az orvosok, hiszen minden elérhető gyógyszernek ellenáll. Camilo Barbosa és munkatársai egy egészen szokatlan megoldást írtak le a Plos Biology lapban: Azt vizsgálták, mennyire hatékonyak a különböző antibiotikumok párosával alkalmazva. Az, hogy egyszerre két-három antibiotikummal kezeljünk egy fertőzést körülbelül azóta lebegő ötlet, amióta a második ilyen szert felfedezték, de ez a megoldás mégsem terjed el széles körben, egy-két nevezetes kivételtől eltekintve (malária, HIV, tuberkulózis) nem használják. Az akadálya az evolúció, a kórokozók folyamatosan evolválnak, ha már két hatóanyaggal szemben ellenállóak, hamar megjelennek a kettő ellen egyszerre ellenálló törzsek is.

A szerzők megfordították a jelenséget és felhasználták az evolúciót a minél hatékonyabb antibiotikumpárok feltérképezésére. A bal oldali ábra ezt mutatja, a külső körben az egyes antibiotikumok láthatóak, a szerzők kipróbálták mindegyiket mindegyik másikkal párosítva, a színes vonalak az egyes hatóanyagpárok Pseudomonas aeruginosa baktériumokra gyakorolt hatását mutatják. A piros vonalak azt mutatják, hogy a két antibiotikum egymás hatását erősíti, a kék vonalak jelentik, amikor a két hatóanyag egymás hatását gyengíti, a fekete vonalak jelzik, ha két hatóanyag semmilyen módon sem befolyásolja egymás működését. A vonalak vastagsága mutatja a hatás nagyságát, vagyis hogy melyik keverék mennyire gátolta a baktériumok növekedését, a legvastagabb piros vonalak (például a carbenicillin (CAR) és a streptomicin (STR) között) jelzik az egymás hatását leginkább erősítő párosításokat, míg a legvastagabb kék vonalak (például a ciprofloxacin (CIP) és a tobramycin (TOB)) jelzik az egymás hatását leginkább gyengítő hatóanyagokat. Eddig nem nagy felfedezés, hasonló munkákat mások is elvégeztek már.

A szerzők újítása, hogy ezek után egy evolúciós kísérletet is elvégeztek minden párosítással, vagyis százhúsz órán át hagyták a baktériumokat az adott gyógyszerpáros jelenlétében növekedni, tizenkét óránként friss táptalajra oltva őket. Ezek után vizsgálták meg, hogy melyik hatóanyagpáros mennyire hatékony a jelenlétéhez alkalmazkodott Pseudomona aeruginosa baktériumokon. Abból indultak ki, hogy minél nehezebben alkalmazkodik ez a szervezet egy hatóanyagpároshoz, annál nehezebben jelennek majd meg ellenálló törzsek a "vadonban" is, vagyis a gyakorlati gyógyászatban. Ennek az eredményét mutatja a jobb oldali ábra, az egyes vonalak azt mutatják, milyen gyorsan változott a baktériumok osztódási sebessége a kísérlet során az adott hatóanyagpáros jelenlétében. Azokat a hatóanyagpárosokat, amiknek a jelenlétében a jószágok először lassan osztódtak, de viszonylag hamar felgyorsult a szaporodásuk, szürkével jelölték, míg egyre sötétebb narancssárgával rajzolták fel azokat a párosokat, amelyekben kevéssé változott a baktériumok osztódási sebessége, azaz a kísérlet végén éppen olyan lassan osztódtak, mint az elején. Ezek a párosítások azok, amelyek kiállták a táptalajbeli evolúció próbáját, vagyis a Pseudomonas aeruginosa nehezen alkalmazkodott hozzájuk.

A kísérlet egészen meglepő eredményeket is hozott: Például a bal oldali ábrán látható módon a ticarcillin (TIC) a ciprofloxacinnal (CIP) vagy a piperacillinnel (PIP) együtt alkalmazva kismértékben gátolja egymás hatását, semmi különleges, ez alapján egyetlen ép eszű gyógyszergyártó sem próbálna meg engedélyeztetni egy ilyen gyógyszert. Viszont mindkét párosítás kifejezetten evolúcióállónak mutatkozott, várhatóan erre a kombinációra nagyon lassan alakulnak majd ki ellenálló baktériumtörzsek. Ugyanígy a carbenicillin (CAR) az azlocillinnel (AZL) semmilyen hatást sem fejt ki egymásra, a kölcsönhatásukat fekete vonal jelzi a bal oldalon, semmilyen okunk sem lenne együtt alkalmazni a kettőt, ám valamiért a Pseudomonas aeruginosa baktériumok nagyon nehezen alkalmazkodtak ehhez a pároshoz, időtálló gyógyszer válhat belőle. És ezen adatok alapján a legjobb választás a ticarcillin (TIC) és a doripenem (DOR) együttes alkalmazása lenne, ezek erősítik is egymás hatását és evolúcióállóak is.

Az itt leírt módszer egy különösen gyors (egy hét alatt elvégezhető egy ilyen kísérlet), költséghatékony módszert mutat be, amivel ötleteket kaphatnak a gyógyszerfejlesztők, hogyan használhatnak régebbi hatóanyagokat egészen újszerű kombinációkban, amikre maguktól akár nem is gondolnának.

 

 

Barbosa C, Beardmore R, Schulenburg H, Jansen G (2018) Antibiotic combination efficacy (ACE) networks for a Pseudomonas aeruginosa model. PLoS Biol 16(4): e2004356. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2004356