Meglepődve olvastam az Index cikkét, miszerint magyar kutatók "megrengették a genetika alapjait". Gyorsan el is olvastam a cikket, hátha valami újat tanulok, de szokás szerint megint arra jutottam, hogy az újságírók tökéletesen félreértették a szóban forgó közleményt. Miről is szól akkor Tory Kálmán és munkatársainak cikke?

A szteroidoknak ellenálló nefrotikus szindróma (SRNS) egy elég kellemetlen vesebetegség, vélhetően öröklött és ha már kifejlődik, elég rosszak a beteg kilátásai. Eddig vagy húsz különböző gén alléljainak érintettségére találtak adatokat az NPHS2 gén mutációi a leggyakoribbak, az ismert esetek 12-18% -ában mutathatóak ki. Ez a gén a podocin fehérjét kódolja, a mutációkat hordozó gyerekek általában hat éves koruk előtt már tüneteket mutatnak és tíz éves koruk előtt le is áll a veséjük. Azonban ismert egy homozigóta állapotban fenotípust nem mutató allél is, a p.[Arg229Gln]. Ez az allél önmagában nem okoz SRNSt, ellenben ha egy másik NPHS2 mutáns alléllal transzheterozigóta állapotba kerül (vagyis mind az anyai, mind az apai kromoszómán egy-egy mutáns allél található, de két különböző mutáns allél), akkor a SRNS egy enyhébb fenotípusként jelenik meg, tizenhárom éves kor körül kezdődnek az első tünetek és huszonhat éves kor körül állnak le a vesék.

Ez eddig tiszta ügynek tűnik, azonban a szerzők az érintett gyerekek szüleit vizsgálták meg és 129 egészséges szülő közül meglepő módon hatot is találtak, akik a p.[Arg229Gln] allél mellett egy másik NPHS2 mutáns allélt hordoztak, ám teljesen egészségesnek bizonyultak. Ebből nyilvánvaló, hogy nem minden esetben okoz betegséget a két hibás allél megléte.

Ezek után viszonylag nagy adattömböket fésültek át és egyesével megszámolták, hogy a betegek közt hány olyat találnak, akik a p.[Arg229Gln] allél mellett valamilyen másik NPHS2 mutációt hordoznak. Ez látható az első ábrán, mint látható, az 1-6 exonok mutációi csak elvétve vezetnek vesebetegséghez a p.[Arg229Gln] alléllal szemben, ellenben a hetedik és a nyolcadik exonban több olyan mutáció is feltűnt, ami nagy gyakorisággal okozott SRNSt. Ezeket jelölték feketével a táblázatban. Meglepő módon az 1-6 exonok mutációi közül a p.[Arg138Gln]; [Arg229Gln] és a p.[Arg238Ser];[Arg229Gln] kombinációkat is azonosították egészséges szülőkben. E mellett ezek közül hatnak a részletes adatai is hozzáférhetőek, amelyek nem NPHS2 eredetű vesebetegségre utalnak, tehát ezek az allélkombinációk vélhetőleg önmagukban nem okoznak SRNSt.

Egy kísérletben sejtvonalban fejeztették ki a podocint, pirossal jelölték a vad típusú vagy a p.[Arg229Gln] fehérjét, zölddel a vízszintes tengelyen látható mutáns podocin fehérjéket, a sejtmembránt pedig kékkel. Így az a,d képen látható módon a vad típusú és a p.[Arg229Gln] mutáns podocin is a sejtmembránban található, ettől lesz a membrán fehér. A p.[Arg229Gln] és p.[Arg138Gln] fehérjék együttes kifejezetetésekor (e) csak a p.[Arg229Gln] kerül a membránba, a p.[Arg138Gln] az endoplazmás retikulumban marad. Azonban a p.[Arg229Gln] és a p.[Ala297Val] fehérjéket együtt kifejeztetve egyik sem jut ki a membránba, itt hiába található meg a sejtben az önmagában tüneteket nem okozó p.[Arg229Gln] podocin, a mellette jelenlévő mutáns fehérje zavarja a működését. Ugyanezt a jelenséget ábrázolták grafikonon a g és a h ábrákon.

Miért fontos ez? Eddig ha egy házaspár egyik tagja p.[Arg229Gln] mutációt hordozott, a másik tagja pedig valamilyen NPHS2 mutációt, a genetikai tanácsadáson úgy vették, hogy minden transzheterozigóta utódjuk beteg lesz, mint a mellékelt ábra mutatja, egyáltalán nem ez a helyzet, csak akkor okoz vesebetegséget a p.[Arg229Gln] allél, ha a másik kromoszómán a gén hetedik vagy nyolcadik exonját érintő mutáció található.

No most, hogy az Index újságírója mit értett félre, nem tudom, de ez a felfedezés egyáltalán nem érinti a genetika alapjait, mint ahogyan látható az NPHS2 allélek a jól ismert egyszerű mendeli módon öröklődnek, csak éppen a dominanciaviszonyaik kicsit szokatlanok.

"kiderült, hogy a ritka betegségek nemcsak ritka genetikai változatoknak köszönhetők, gyakori változatok is okozhatnak ilyeneket, azonban ehhez megfelelő mutáció is kell"

A "génváltozat" és a "mutáció" ez esetben ugyanaz, hiszen itt újabb mutációk nem történtek, hanem már meglévő allélok kerültek egymás mellé különböző kombinációkban az ivaros szaporodás során. Egyébként sem különbözik a génváltozat és a mutáció, mindkettő ugyanaz, egy olyan allél, ami eltér a vad típusú alléltól, mindkettő mutációk nyomán jött létre.

"két recesszív (sárga borsó) fenotípusú (leegyszerűsítve bizonyos tulajdonság megjelenése) szülőnek lehet 25 vagy 50 százalékban is domináns (zöld borsó) fenotípusú utóda (utóbbit mutatja a IV. ábra)"

Itt a fogalmakat kevei a szerző, ebben az esetben a domináns allél a vad típusú NPHS2, ehhez képest minden vizsgált allél recesszív, hiszen a vad allél mellé bármelyik kerül is, nem okoz vesebetegséget. A p.[Arg229Gln] mutáns allél viselkedik szokatlanul, önmagában nem okoz betegséget, de a betegségokozó allélek közül valamelyikhez képest domináns, van amelyikhez képest ko-domináns öröklést mutat, egy enyhébb, köztes fenotípust hoz létre velük. Ez azért nem olyan félelmetes újdonság. 

"A két szülőtől örökölt variáns egymáshoz való viszonyának, a párosításnak a fontossága forradalmian megváltoztatja a mendeli öröklődés szabályait. "

Nem. Semennyire sem változtatja meg, mindkettő egyszerű mendeli módon öröklődik továbbra is. Csak éppen nem borsók szemszínének öröklődését vizsgáljuk, így nem ugyanazt a hasadási arányt látjuk, mintha a zöldborsó szemszínének öröklődését figyelnénk. Attól ez még mendeli öröklődés.

Ellenben az Indexes írásból éppen kimarad, hogy miért zseniális ez az eredmény: Az emberi genetika rákfenéje, hogy általában egyetlen génnek rengeteg allélje található meg a populációban. Nyilván ezek között találhatóak a vad típusúval egyezően működők és teljesen null allélek is. Ellenben a két véglet között is rengeteg allél helyezkedhet el, amelyek különböző súlyosságú fenotípusokat eredményeznek önmagukkal vagy más allélokkal szemben. Az emberi genetikának ez a része nagyon kevéssé ismert, pedig mint a mellékelt ábra mutatja elsődleges fontosságú például egy genetikai tanácsadónak, hogyha a férj egy p.[Arg229Gln] allélt hordoz, a feleség pedig p.[Arg138Gln] -t akkor milyen eséllyel születik beteg gyerekük? Ez alapján az elemzés alapján azt mondhatja az orvos a kuncsaftnak, hogy ebben az esetben egyetlen gyerekük sem örököl majd SRNSt. Ez viszont egyáltalán nem magától értetődő, a cikkben ismertetett módszer éppen attól zseniális, hogy egy alapvetően statisztikai adatbázisból bányászták elő, mik lehetnek az NPHS2 gén alléljainak dominanciaviszonyai és mi lehet a transzheterozigóták fenotípusa.

Magyarul a genetika alapjai maradnak ahol vannak, ettől függetlenül a cikkben leírt munka tényleg zseniális és fontos, éppen azért, mert éppen arra példa, hogyan lehet a modellszervezeteken szerzett tudást a gyakorlatban alkalmazni. Csak ezt pont nem sikerült leírni az Indexen.

Tory, K., Menyhárd, D. K., Woerner, S., Nevo, F., Gribouval, O., Kerti, A., ... & Antignac, C. (2014). Mutation-dependent recessive inheritance of NPHS2-associated steroid-resistant nephrotic syndrome. Nature genetics, 46(3), 299-304.