Az első nyilvános és részletesen feljegyzett, mai értelemben vett placebo-kontrollt is használó kísérletre 1784-ben került sor, amikor nem kisebb nevek, mint Benjamin Franklin és Antoine Lavoisier vizsgálták meg a mesmerizmus hasznosságát. A német származású Franz Anton Mesmer ekkor már egy ideje izgalomban tartotta az ilyesmire fogékonyakat az általa állítólagosan felfedezett különleges, a gravitációhoz hasonlóan mindent átható mágneses folyadék történetével. Mesmer azt állította, hogy speciális mágnesei segítségével manipulálni tudja ennek a folyadéknak a mozgását, ami a vizsgált személyekben görcsöket, összerándulásokat, heves kedélyváltozásokat indukált.
A XVI. Lajos felkérésére megalakult bizottság a ma már jól ismert kísérleti metodikát alkalmazta: hétköznapinak mondott, de titokban kezelt (mesmerizált), illetve mesmerizáltnak beállított, de valójában kezeletlen tárgyakat mutattak a kísérleti alanyoknak és feljegyezték a reakcióikat. Az eredmény egyértelmű volt: a mágneses kezelés nélkül, pusztán szöveges szuggesztió hatására is megfigyelhető volt a válaszreakció, vagyis Mesmer egész egyszerűen a vizsgálati alanyok pszichéjére hatott a szavaival, a mesmerizmus többi eleme közönséges sarlatánság volt.
Az első nyilvános és részletesen feljegyzett, mai értelemben vett placebo-kontrollt is használó kísérletre 1784-ben került sor, amikor nem kisebb nevek, mint Benjamin Franklin és Antoine Lavoisier vizsgálták meg a mesmerizmus hasznosságát. A német származású Franz Anton Mesmer ekkor már egy ideje izgalomban tartotta az ilyesmire fogékonyakat az általa állítólagosan felfedezett különleges, a gravitációhoz hasonlóan mindent átható mágneses folyadék történetével. Mesmer azt állította, hogy speciális mágnesei segítségével manipulálni tudja ennek a folyadéknak a mozgását, ami a vizsgált személyekben görcsöket, összerándulásokat, heves kedélyváltozásokat indukált.
A XVI. Lajos felkérésére megalakult bizottság a ma már jól ismert kísérleti metodikát alkalmazta: hétköznapinak mondott, de titokban kezelt (mesmerizált), illetve mesmerizáltnak beállított, de valójában kezeletlen tárgyakat mutattak a kísérleti alanyoknak és feljegyezték a reakcióikat. Az eredmény egyértelmű volt: a mágneses kezelés nélkül, pusztán szöveges szuggesztió hatására is megfigyelhető volt a válaszreakció, vagyis Mesmer egész egyszerűen a vizsgálati alanyok pszichéjére hatott a szavaival, a mesmerizmus többi eleme közönséges sarlatánság volt.
Bár az eredmények publicitása és a vizsgálatról készült feljegyzések részletessége miatt a bizottság munkája mindenképpen fontos mérföldkő az ilyen típusú kutatások között, maga az alkalmazott módszer már ekkor sem volt teljesen új. Hasonló kontrollvizsgálatokat már közel 200 éve végzett a katolikus egyház progresszívebb szárnya, azt eldöntendő, hogy a démonok által megszállott és így azok hangján megszólaló áldozatok közül ki az, aki valójában karizmatikus, szuggesztív “ördögűzők” tudatlan játékszere és ki, akit valóban túlvilági erők kerítettek hatalmukba. (Hogy kerek legyen a történet, ma már tudjuk, hogy Mesmer is egyszerűen lenyúlta a hírhedt jezsuita ördögűző, Maximillian Hell receptjét, mindössze elhagyta belőle a Jézusra való utalásokat, mert rájött, hogy a dolog ezek nélkül is működik.)
Ugyan a korai vizsgálatok logikája egyértelmű párhuzamot mutat a mai placebo-kísérletekkel, ekkor még egyáltalán nem ez volt a dolog neve. A “placebo” szó (jelentése: “tetszeni fogok”) a középkorban a 116. zsoltár kilencedik versének latin (félre)fordításában tűnik fel először (“Placebo Domino in regione vivorum”), s mivel ezt rendszerint halotti vecsernyéken kántálták, ezekre az eseményekre ragadt (először) a “placebo” név. Ezeken a megemlékezéseken aztán rendszeresen feltűntek olyan alakok, akik valójában nem gyászoltak, csak az elhunyt hozzátartozóitól begyűjtendő adomány reményében kántálták a Placebo rigmust, így a szó hamarosan a hízelgés, másokban jó közérzetet keltő félrevezetés szinonimájává is vált.
Orvosi kontextusban aztán először George Motherby 1785-ben megjelent orvosi szótárában találkozunk vele, bár akkor még egyszerűen “mindennapos eljárás vagy gyógyszer” jelentéssel bírt. Az 1811-es Hooper-féle szótárban viszont már a mai értelméhez közeli, “minden gyógyszer, ami inkább elégedettséget szül, mint használ a betegnek” jelentéssel szerepel. Hogy mikor vált egy egyházi rítus neve orvosi eljárássá, nem világos. Az viszont biztosnak látszik, hogy a placebohatást már többszáz éve ismerjük, ennek fényében talán meglepő, hogy hosszú ideig nem is történt komolyabb próbálkozás a mögötte álló élettani jelenségek tisztázására.
A placebo szisztematikus kutatása végül a huszadik század közepe táján kapott lendületet, elősorban egy amerikai orvos, Henry Knowles Beecher munkájának köszönhetően. Beecher a második világháború során figyelt fel arra, hogy a fronton kezelt katonák lényegesen kevesebb fájdalomcsillapítót igényeltek, mint a hasonló sérüléseket szenvedett, de a fronttól távol lábadozó civil társaik. Az ok akkor még nem volt világos, de Beecher arra a (ma már tudjuk, hogy helyes) következtetésre jutott, hogy a különbség a sebesültek eltérő kedélyállapotában keresendő. A katonák számára a sebesülés egyben azt is jelentette, hogy életben maradtak és hamarosan nyugodtabb környezetbe helyezik át, esetleg le is szerelik őket. Azaz a pozitív hozzáállás fájdalomcsillapító hatással bírt. Beecher kutatásait egy 1955-ben publikált cikkben tette közzé, és mindmáig ez az írás számít a modern placebo-kutatás kiindulópontjának. Utóbbinak alfája és omegája mára az ún. véletlen besorolásos vizsgálat (randomized controlled trial - RCT) lett, amelyben a vizsgálati alanyokat véletlenszerűen osztják be aktív hatóanyagot vagy kezelést, illetve placebót kapó csoportokba, hogy minimalizálják az esetleges társadalmi, kulturális, genetikai eltérésekből eredő különbségeket.
A placebohatás élettani alapjait kereső kísérletek sokáig elsősorban a fájdalomcsillapító/ közérzetjavító hatást próbálták feltárni, így ezen a téren sikerült mára a legjelentősebb haladást elérni. Több független kísérletsorozat bizonyította, hogy a szóbeli motiválás önmagában is komoly fájdalomcsillapító hatást képes kiváltani (vagyis a szülői “gyógypuszi” több mint egyszerű pedagógiai eszköz), de ha valami komolyabb rituáléval kombináljuk, a hatás fokozható. Ez a rituálé lehet egy szimpla színes cukorpirula bevétele, vagy valami komplexebb, mint egy akupunktúrás kezelés.
Ezeknél a rituáléknál, amelyket a szakirodalom “aktív placebo” néven ismer, nem konkrétan az a lényeg, hogy mit is csinálunk, hanem, hogy a beteg mennyire érzi az odafigyelést. (Persze fontos, hogy a kezelés alanya elhiggye: ami történik vele, az nagyon fontos a gyógyulásához.) Ezért van, hogy az “ál”-akupunktúrás kezelések, ahol a tűk nem szúrják át a hagyományos kínai orvoslás által fontosnak tartott akupunktúrás pontokat, hanem csak a bőrfelszínt karcolják meg, a valódi akupunktúrás terápiával megegyező hatékonyságot mutatnak.
Mivel a placebohatás elsősorban a “fejben” jelentkezik, nem meglepő, hogy a kutatások számos központi idegpálya szerepét bizonyították. A legfontosabb ezek közül a szervezet belső fájdalomcsillapításáért felelős ún. opioid rendszer.
A rendszer elnevezését a hatását rajta keresztül kifejtő klasszikus fájdalomcsillapítóról, az ópiumról kapta. A szervezet hétköznapi működése során az idegsejtek által termelt ópiumhoz hasonló (opioid) vegyületek a fájdalomérzet tompításában segítenek, gátolják a fájdalom tudatosulását. Mint arra fény derült, a fájdalomhoz kapcsolható placebo létrejöttekor is effajta belső opioidok szabadulnak fel, ugyanis az egész hatás gátolható, ha a kísérlet során egy opioid rendszert gátló szerrel kezeljük a vizsgálati alanyt.
Nem az opioid rendszer persze az egyetlen neuronhálózat, amely kapcsolatba hozható a placebo alapú fájdalomcsillapítással: az utóbbi években a figyelem gyakran a dopamin nevű ingerületátvivő molekulát használó idegsejtek alkotta dopaminerg rendszer felé irányult. A dopamin felszabadulása a legkülönböző funkciókat képes befolyásolni, a kognitív tulajdonságoktól a tejelválasztásig. Ezek közt található az agy egyik belső jutalmazó rendszere is, melynek szerepe, hogy a kellemes érzettel társítva erősítsen meg bizonyos viselkedési formákat. Érdekes módon ez a jutalmazó rendszer egy placebo-fájdalomteszt során szintén aktiválódik, minden valószínűség szerint érdemben hozzájárulva a létrejövő belső fájdalomcsillapításhoz.
A dopaminerg rendszer sokszínűsége miatt más típusú placebohatásokban is szerepet játszik, amelyek közül a legfontosabb talán a Parkinson-betegség tüneteinek csillapítása. A Parkinson-kórra jellemző remegés legfőbb oka azoknak az idegpályáknak a degenerációja, amelyek az akaratlagos finommozgásokat szabályozzák. Ezeket az idegpályákat alkotó neuronok mind a dopamint használják ingerületátvivőként, így elsorvadásukkal lényegesen csökken a mozgásokat irányító agyi tevékenység során a dopamin felszabadulása is. Épp ezért a betegség kezelése részben a dopamin szintéziséhez szükséges anyagok, vagy a dopamin funkcióit utánzó agonista molekulák használatával történik. Utóbbiak hatása azonban részlegesen lemásolható, ha a beteg pusztán elhiszi, hogy hatékony Parkinson-gyógyszert kapott: a placebo kezelés hatására kimutatható, hogy több dopamin szabadul fel az agyban, ráadásul a mozgás finomságát mérő tesztekben is jelentős javulás tapasztalható.
Az opioid és dopaminerg rendszerek és a hozzájuk kapcsolódó placebohatás egyaránt az idegredszer szintjén fejtik ki a hatásukat, ám ez közel sem szolgál kielégítő magyarázattal a jelenleg ismert placebo-hatások egy nagy csoportjáról. Utóbbiak közé olyan esetek tartoznak, amelyek a klasszikus (pavlovi) kondicionálás elvén működve az agy valamint az endokrin- és immunrendszerek közt hoznak létre kapcsolatot.
A klasszikus kondicionálás lényege, hogy a vizsgálati alanyt hosszú ideig két ingerrel (feltétlen és feltételes) egyszerre szembesítjük. A feltélen inger (Pavlov klasszikus kísérletében az étel), az, amelyik bizonyos élettani funkciókat (pl. nyálelválasztás) beindít, a feltételes inger pedig egy jól beazonosítható jelzés (csengő). A kondicionálás során az alany megtanulja társítani a két ingert, így végül a feltételes inger egyedül is elegendő lesz az élettani funkció kiváltásához.
Az anti-allergén placebo válasz kontextusában mindez úgy működik, hogy a feltétlen inger, egy gyulladáscsökkentő antihisztamin vegyület, csökkenti az allergiás reakció erősségét. Mivel a gyógyszer bevitele jól meghatározott protokoll szerint történik minden alkalommal, maga a protokoll feltételes ingerként funkcionál és egy idő után már önmagában, a gyógyszer tényleges beadása nélkül is elegendő lesz az allergiás reakció tompításához.
Ennek az egyébként állatokban is remekül működő placeboválasznak még csak találgatjuk a pontos folyamatát. A legtöbb eddigi eredmény a szervezet több létfontosságú szervének szabályozásában résztvevő agyideg, a bolygóideg szerepét valószínűsíti, de a dolog mikéntjét még homály fedi.
Kevés szó esik róla, de a placebohatás a gyógyuláson kívül más folyamatokban is tetten érhető, néha érdekes etikai kérdéseket vetve fel. Például a morfinkezelés csökkenti a fájdalomérzetet, lehetővé téve többek között a jobb sportteljesítmény elérését - nem véletlen, hogy a Doppingellenes Világszervezet tiltja a szer versenyeken való fogyasztását. Ugyanakkor a tiltás csak a versenyre vonatkozik, nem a felkészülésre. Így ha a sportolók nincsenek tudatában a szabályozási különbségeknek, a csapat sportorvosa könnyedén kihasználhatja a kondicionáláson alapuló placebohatást. Mennyiben számít vajon doppingnak, ha az orvos pusztán azt mondja a morfinhoz szoktatott páciensének, hogy újabb adagot ad be neki, ezzel kiváltva a tiltott morfin-kezelés élettani hatását?
A szóbeli befolyásolás persze több irányban is működik: súlyemelőknél placebo-szteroid kezelés hatására megnőtt a teljesítmény, ám ha a sportolókat később tájékoztatták arról, hogy nem valódi kezelést kaptak, a teljesítmény szinte azonnal visszaesett. Ami ismét egy tágabb etikai kérdést vet fel: miként egyeztethető össze a placebohatás maximális kihasználására, a lehető legnagyobb mértékű gyógyulás elérésére irányuló törekvés az orvos-beteg kapcsolat szempontjából elemi kritériumnak számító őszinteséggel?
A rendelkezésünkre álló adatok azt mutatják, hogy placebohatás olyan kísérleti szituációkban bizonyult a legerősebbnek, amikor a kezelést végrehajtó orvos maga sem tudta, hogy placebot ad (vagyis ilyenkor volt a beteg számára a legmeggyőzőbb a beavatkozás). Ám ennek a megfigyelésnek aligha képzelhető el valós életben történő alkalmazása, hiszen az orvos-beteg kapcsolat bizalmi jellegét végzetesen aláásná, ha kiderülne, orvosunk maga sincs tisztában vele, mit ír fel nekünk. Ezért a placebo etikájával foglakozók azt ajánlják, hogy az orvos egyértelműen utaljon a beteggel való konzultáció során arra, ha placebot készül felírni. Ez ugyan csökkenteni fogja a hatást, de sok esetben az így is jelentős marad.
A placebohatás jobb megismerése, a mögötte levő élettani jelenségek megértése hatékonyabb terápiák kialakításával kecsegtet. De ha valaki türelmetlen, annak sem kell évekig várnia az első személyre szabott placebo-terápia megjelenéséig: mint arra Edzard Ernst és Simon Singh “Trükk vagy Terápia” című könyvükben felhívják a figyelmet, a homeopátia és az egyre népszerűbb “alternatív” gyógymódok többsége a placebohatás kihasználásán alapul. No meg a mágneses karkötők virágzó kereskedelme is arra utal, hogy negyed évezreddel Franklin és Lavoisier lesújtó véleménye után a mesmerizmus maga is él és virul.
(A cikk némileg szerkesztett formája az Élet és Tudomány 2012/23. számában jelent meg "Egyházi rítusból orvosi eljárás" címmel.)
Kaptchuk TJ, Kerr CE, Zanger A (2009) Placebo controls, exorcisms, and the devil. Lancet 374(9697):1234-5. [link]
Philosphical Transactions of the Royal Society B (2011) Theme issue 'Placebo effects in medicine: mechanisms and clinical implications' 366(1572) [link]
