A placebo hatás egyik legérdekesebb formája a fájdalomérzet csökkenése, olyan helyzetekben, amikor egyszerűen elhitetjük magunkkal, hogy ami történt nem is fáj, vagy ha fájt is, valamely (általában fiziológiásan irreleváns) cselekedetünk hatására a fájdalom minimalizálódott. 

Klasszikus példája ennek a szülői gyógypuszi, vagy amikor egyszerű, glicerines kenőccsel kezelnek fájó testrészeket, azt "fájdalomcsillapítóként" beharangozva.

Az igazi kérdés persze az, hogy miként is működik a placebo hatás? Miért nem érezzük a fájdalmat? Megszületik a fájdalomérzet, de a felsőbb agyi központokban valamiképpen felülíródik, vagy esetleg már az agyba el sem jut a fájdalomérzet?

Ezt tesztelendő, hamburgi kutatók egy csoportja mágneses rezonancia (fMRI) segítségével vizsgálta a placebo hatását testalanyok gerincoszlopában.

A paradigma egyszerű volt: azonos összetételű "fájdalomcsillapító" és "kontroll" krémet használva előbb kondicionálták a vizsgálati alanyokat: aki a "kontroll" kenőcsöt kapta az egy kifejezetten fájdalmas ingert kapott, míg a "fájdalomcsillapítós" csoport egy sokkal enyhébbet. (Ez fontos volt, hogy mindenki valóban elhiggye, a "fájdalomcsillapító" használ.) Ezt követően jött az igazi vizsgálat: a "különböző" kenőcsöket applikálva, egy köztes erősségű ingert használtak. Természetesen (ez ma már nem meglepő és nem is kérdés), a placebo jól működött, és akik azt hitték, hogy egy komoly analgézikus készítménnyel kenték be őket, szinte semmi fájdalmat nem éreztek, ellentétben a "kontroll" csoportos társaikkal. Ami figyelemreméltóvá tette a vizsgálatot az az, hogy a tipikus, fájdalom-specifikus gerincvelői aktivitás is eltűnt a placebo csoportban.

Vagyis ezekben az emberekben a fájdalomérzet soha nem is jutott el az agyig. Hogy pontosan miért nem, arról csak találgatni tudunk, de egy nagyon is jó okunk van feltételezni, hogy az ún. leszálló fájdalomgátló pályáknak kulcs szerepe van a folyamatban. Ezek az opiát típusú neurotranszmitterekkel "dolgozó" pályák klasszikusan arra szolgálnak, hogy különleges stressz helyzetekben (pl. ha harcolni kell, vagy menekülni) tompítsák a fájdalomérzetet. Úgy tűnik azonban, hogy az emberekben az (ön)szuggeszció képes a placebo hatás szolgálatába is állítani őket.