Szenzáció! Lebukott a BRCA1! Most fény derül minden titokra! Helyszíni tudósítónktól Ön is megtudhatja, hogy mi áll a BRCA1 és a mell- illetve petefészekrák titkos kapcsolata mögött!
Elnézést, egy csöppet elragadtattam magam.
Az elhíresült Angelina Jolie-hír kapcsán mindenki a BRCA-génekkel van mostanában elfoglalva, amelyek közül a BRCA1, mint azt dolphin Szendi-kritikájából is megtudhatjuk, egy DNS-hibajavításban részt vevő fontos tumorszupresszor fehérjét kódol. Ha az ember lánya egy mutáns allélt hordoz a BRCA1 lókuszán, nagy eséllyel (60-85%) alakul ki nála élete folyamán mell-és petefészekrák. Ha az ember jobban belegondol mindebbe, jogosan felmerül a kérdés, hogy ha egy alapvetően fontos hibajavító fehérjéről van szó, ami minden sejtben jelen van, miért csak a mellben és a petefészekben hoz létre ilyen nagy valószínűséggel rákot? Miért főként nőket érint a dolog? Logikus válasz erre a kérdésre az lenne, hogy hormonális okok állnak a háttérben, de kétlem, hogy a DNS-hibajavítás és a hormonok között valaha is közvetlen összefüggést sikerülne találni. Na de akkor most mi is a helyzet? Akkor nincs is köze az egésznek a BRCA1 fehérjéhez?
A válasz természetesen az, hogy igenis van köze az 1994-ben felfedezett génnek az öröklődő mell- és petefészekrákhoz (a BRCA1-mutációk felelősek az öröklődő mellrákok feléért és az öröklődő mell- és petefészekrákok 80-90%-áért), de a helyzet egy csöppet bonyolultabb annál, mint hogy a tumorszupresszor fehérje elveszti funkcióját vagy lecsökken az expressziója, és ezáltal a sejtek elkezdenek kontroll és hibajavítás nélkül osztódni. Az igaz ugyan, hogy a BRCA1-pozitív rákos sejtekben lezajlik a heterozigócia elvesztése nevű folyamat (LOH - loss of heterozygocity), ami szimplán azt jelenti, hogy a sejtekben a vad típusú, vagyis a még működőképes fehérjét kódoló allél valamilyen módon elveszett, és csak a mutáns allél maradt meg, ami a tumorszupresszor fehérjékre igencsak jellemző, ám a sporadikus, vagyis a nem öröklött mell- és petefészekrákos betegekben a rákos sejtek csak ritkán tartalmaznak BRCA1-mutációt. Ez utóbbi jelenség viszont igencsak furcsa, hiszen számos más tumorszupresszor (például p53, Rb) esetén az öröklött és a sporadikus tumorok között nincs ilyen különbség.
A BRCA1-nek van a DNS-hibajavításon túl egy másik, esetünkben igencsak fontos funkciója is: más gének expresszióját szabályozza. Jó, tudom, mindenkinek maga felé hajlik a keze, az én mániám a génexpresszió-szabályzás, mondhatni, hogy ha jobban beleásom magam egy adott fehérjéről szerzett ismeretanyagba, biztos találok valami izgalmas cisz-reguláló sztorit. Nos, esetünkben is ez történt, de ez most tényleg fontos, ugyanis ez ad választ a fenti kérdésekre.
A BRCA1-ról kimutatták, hogy képes a gének átírását végző RNS polimeráz II holoenzimmel kapcsolatba lépni, ami transzkripciós reguláló szerepet sugall. Ez a szerep be is igazolódott, ha expressziós rendszerekben aktiválták, különböző géneket volt képes ki- illetve bekapcsolni. A pozitív és negatív szabályozó szerepét kimutatták in vitro transzkripciós rendszerekben is, bár kiderült, hogy maga a BRCA1 nem szekvencia-specifikus DNS-kötő fehérje. A génexpressziót szabályozó funkciója így közvetett, szekvenciaspecifikus transzkripciós faktorokkal való kölcsönhatás révén valósul meg.
A BRCA1 által szabályozott gének között vannak a ligandaktivált ösztrogén receptor (ER-alfa) által szabályozott gének (köztük a pS2 és katepszinD is), illetve maga az ER-alfa is. Ezeket a géneket a BRCA1 represszálja, vagyis a gének expressziójára negatív hatással van, és az ösztrogén receptor esetében ez a hatáshoz ösztrogén sem szükséges. Hurrá, megvan a hiányzó kapocs a BRCA1 és a nem- illetve szervspecifikus tumorképzés között: ha hibás a BRCA1, több az ösztrogén receptor a sejtekben. Ebben az érvelésben sajnos csak egy „aprócska” probléma adódik, méghozzá az, hogy ezek a mell- és petefészek-tumorok az esetek nagy többségében nem expresszálnak ER-alfát. Különböző egér-kísérletek alapján azt feltételezik, hogy a BRCA1-deficiens rákos sejtek először még termelik a kérdéses ösztrogén receptort, ám a rákos transzformáció egyik későbbi stádiumában egyes sejtek ösztrogénfüggetlenné válnak, és ezek szaporodnak el. Ennek az lehet az oka, hogy míg a BRCA1 gátolja az ER-alfa expresszióját, az ER-alfa aktiválja a BRCA1 átíródását. Vagyis azok a sejtek, amelyek termelik az ösztrogén receptort, jobb DNS-hibajavító mechanizmussal rendelkeznek, ha a vad típusú BRCA1-allél még jelen van a genomban, így a már kialakult rákos sejtek közül azok tudnak gyorsabban elszaporodni, amelyek kikapcsolják az ösztrogén receptor termelését.
Az ösztrogén receptor és az ösztrogén jelátviteli pálya egyéb komponenseinek expresszióján kívül a BRCA1 az ösztrogén termelődésében kulcsszerepet játszó egyik enzim átíródását is szabályozza.
A női szervezetben keringő ösztrogént elsősorban a petefészek granulóza sejtjeiben termelődő aromatáz enzim állítja elő androgénből. A petefészki aromatáz szigorú sejttípus- és fejlődési stádium függő expresszióval rendelkezik. A különféle sejttípusokban különböző promóterek aktívak. Egeken és emberi sejtvonalakon végzett kísérletek inverz korrelációt mutattak ki a granulóza sejtekben az aromatáz és a BRCA1 expresszió között. Ezek szerint azok az aromatáztermelő sejtek, amelyekben a BRCA1 inaktiválódott, több ösztrogént termelnek, mint azok, amelyikben csak a vad típusú BRCA1 fehérje jelen van. Így azok a nőknek, akikben funkcióképtelen BRCA1 allél van jelen a genomjában, magasabb alap ösztrogénszinttel rendelkeznek a reproduktív éveik alatt.
Ez a hosszú távú emelkedett ösztrogénszint, valamint a magasabb ösztrogén receptor mennyiség tehető felelőssé azért, hogy a BRCA1 mutációt hordozó nőkben nagyobb eséllyel alakul ki mellrák és petefészekrák.
Mindezek alapján már érthető, hogy miért jelent a BRCA1 genetikai hibája nagyobb rákkockázatot nőknél, mint férfiaknál, és értelmet nyer az is, hogy egy minden sejtben jelen levő tumorszupresszor fehérje hibájához miért pont a mell - és petefészekrák kapcsolódik. És remélem az is világossá vált sokak számára, hogy ezek alapján irreleváns, mennyi D-vitamint is eszik az, akinek pozitív lett a BRCA-tesztje.
* A BRCA-pozitivitás jelen esetben azt jelenti, hogy az adott sejtek mutáns BRCA-allélt tartalmaznak.
Yanfen Hu, BRCA1, Hormone, and Tissue-Specific Tumor Suppression Int J Biol Sci 2009; 5(1):20-27.
