Darwin óta a biológia egyik központi kérdése, hogy apró, fokozatos változások során hogyan jönnek létre a nagy küllembeli különbségek. És ugyan az ún. "hopeful-monster" elmélet (amely szerint a nagy és drámai változások hirtelen jelentek meg, kvázi egyetlen mutáció révén) időről időre felüti a fejét (most épp a Jerry Coyne ostorozza az elmélet híveit a The Loom-on), mára a többségi konszenzus a gradualitás mellett van.
Az ilyen drámai változások vizsgálatában az talán a legnehezebb, hogy a két fajt nem keresztezhetjük egyszerűen, hogy aztán klasszikus genetikai térképezés során megkereshessük a változás genetikai okait. Marad tehát az ún. "candidate approach" , vagyis olyan géneket veszünk szemügyre, amelyekről tudjuk, hogy a két faj egyikében szerepet játszik a szóbanforgó testtáj fejlődésében. S hogy hagyjuk az elvont általánosításokat , lássunk egy konkrét példát: a denevérszárny kialakulását.
Ha összehasonlítjuk a denevérek és az egerek mellső végtagját, a bőrredők mellett a legfeltűnőbb különbség, hogy a denevérek "keze" sokkal hosszabb. Mivel egerek (és emberek) esetében a csontok fejlődésében egy Bone Morphgenetic Factor (BMP) fedőnevű molekulacsalád kiemelt szerepet játszik, a "candidate approach" keretében természetesen erősen ezekre a fehérjékre koncentráltak. Az eredmény egyrészt igazolta a módszer hatékonyságát, hiszen a denevérek mellső végtagjaiban valóban jelentősen megnőtt a BMP-khez kapcsolható jelátviteli útvonalak aktivitása, másrészt arra nem adott konkrét választ arra kérdésre, hogy pontosan mi okozta ezt a növekedést. A BMP-kódoló génekben következett be valami mutáció, vagy az őket is szabályozó transzkripciós faktorok valamelyikében.
Ezt eldöntendő, egy amerikai csoport a BMP-szabályozó képességéről ismert Prx1 transzkripciós faktort kezdte vizsgálni. A Prx1 jó helyen és időben fejeződik ki a végtagokban: pont a növekedési fázis során, a növekedésért felelős, központi régió közelében. Ráadásul, ha hiányzik, az egerek keze-lába jelentősen rövidebb lesz.
Először a Prx1 denevér megfelelőjét különítették el, megvizsgálva a genomi szerkezetét és a kifejeződési mintázatát. Utóbbi igencsak ígéretesnek mutatkozott, mert nemcsak hogy jelen volt a fejlődő szárnyban, de lényegesen szélesebb tartományt fedett le, mint egerekben. Következő lépésben izoláltak egy-egy olyan szabályozó szekvenciát (enhancert), amelyik egerekben illetve denevérekben a gén kifejeződésének pontos helyét regulálják, és az egér enhancert kicserélték a denevér-specifikus enhancerre.
Az így létrehozott egerek (BatE/BatE) mellső végtagja hosszabnak bizonyult a normális (+/+) egérkarnál (hogy a már említett Prx1 mutánsokról (-/-) ne is szóljunk), és ez a változás azzal volt összefüggésben, hogy fejlődésük során a csontok több osztódó sejtet tartalmaztak - épp mint a denevér-mellsővégtag esetében. Vagyis, a jelek szerint Prx1 denevér specifikus enhancere tartalmazza az egyik (de naná, hogy messze nem az egyetlen) olyan apró változást, ami felelőssé tehető a szárny és a mellső mancs közötti alaktani különbségért.
Az egyetlen meglepetés akkor érte a kutatókat, amikor kitörölték az egérs-specifikus Prx1 enhancert, de nem ültettek semmit a helyére. Intuitív módon azt várná az ember, hogy a Prx1-/- mutánshoz hasonlóan, ez a genetikai változás is rövidebb végtagokat eredményez, de nem ez történt: ezek az egerek (Enh
/Enh) pont ugyanakkora végtaggal rendelkeztek, mint nemmutáns társaik. A jelenség pontos oka nem ismert, de a legvalószínűbb magyarázatnak az tűnik, hogy a kutatók által izolált enhancer legalábbis az egerekben "redundáns", vagyis más enhancerek is ellátnak hasonló funkciót, így azok kárpótolni tudták a kieső szabályozó szekvenciát a mutánsokban. Hogy ez igaz vagy sem, az majd akkor válik el, ha megtalálják a további Prx1 enhancereket.
Cooper KL, Tabin CJ (2008) Understanding of bat wing evolution takes flight. Genes Dev 22(2): 121-124.
Cretekos CJ, Wang Y, Green ED; NISC Comparative Sequencing Program, Martin JF et al. (2008) Regulatory divergence modifies limb length between mammals. Genes Dev 22(2): 141-151.
